薬剤関連顎骨壊死のことをMRONJといいます。

MRONJの定義

以下の3項目を満たした場合にMRONJと診断されます。

1. BP(ビスホスホネート)やDmab(デノスマブ)製剤による治療歴がある。
2. 8週間以上持続して、口腔・顎・顔面領域に骨露出を認める。または口腔内、あるいは口腔外から骨を触知できる瘻孔を8週間以上認める。
3. 原則として、顎骨への放射線照射歴がない。また顎骨病変が原発性がんや顎骨へのがん転移ではない。

※参考書籍
　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

さまざまな局所的因子と全身的因子があり、そのすべてが重要です。

MRONJのリスク因子^1)～9)

1)Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, O’Ryan F; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2014 update. J Oral Maxillofac Surg 2014; 72(10): 1938-1956.

2)Khan AA, Morrison A, Hanley DA, Felsenberg D, McCauley LK, O’Ryan F, Reid IR, Ruggiero SL, Taguchi A, Tetradis S, Watts NB, Brandi ML, Peters E, Guise T, Eastell R, Cheung AM, Morin SN, Masri B, Cooper C, Morgan SL, Obermayer-Pietsch B, Langdahl BL, Al Dabagh R, Davison KS, Kendler DL, Sándor GK, Josse RG, Bhandari M, El Rabbany M, Pierroz DD, Sulimani R, Saunders DP, Brown JP, Compston J; International Task Force on Osteonecrosis of the Jaw. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res 2015; 30(1): 3-23.

3)Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw, Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, Ohta H, Takahashi S, Soen S, Taguchi A, Nagata T, Urade M, Shibahara T, Toyosawa S. Antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw: Position Paper 2017 of the Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw. J Bone Miner Metab 2017; 35(1): 6-19.

4)King R, Tanna N, Patel V. Medication-related osteonecrosis of the jaw unrelated to bisphosphonates and denosumab-a review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019; 127(4): 289-299,

5)Wan JT, Sheeley DM, Somerman MJ, Lee JS, Mitigating osteonecrosis of the jaw(ONJ) through preventive dental care and understanding of risk factors. Bone Res 2020; 8: 14.

6)Stavropoulos A, Bertl K, Pietschmann P, Pandis N, Schiødt M, Klinge B. The effect of antiresorptive drugs on implant therapy: Systematic review and meta-analysis. Clin Oral Implants Res 2018; 29 Suppl 18: 54-92.

7)Fliefel R, Tröltzsch M, Kühnisch J, Ehrenfeld M, Otto S. Treatment strategies and outcomes of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw(BRONJ) with characterization of patients: a systematic review. Int J Oral Maxillofac Surg 2015; 44(5): 568-585.

8)  顎骨壊死検討委員会. 骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー 2016. (https://www.jsoms.or.jp/medical/wp-content/uploads/2015/08/position_paper2016.pdf)

9)Nocolatou-Galitis O, Kouri M, Papadopoulou E, Vardas E, Galiti D, Epstein JB, Elad S, Campisi G, Tsoukalas N, Bektas-Kayhan K, Tan W, Body JJ, Migliorati C, Lalla RV; MASCC Bone Study Group. Osteonecrosis of the jaw related to non-antiresorptive medications: a systematic review. Support Care Cancer 2019; 27(2): 383-394.

※参考書籍
　「MRONJのリスクがある患者の歯科治療を行う時に読む本」
　著　黒嶋伸一郎、澤瀬隆、米田俊之
　クインテッセンス出版株式会社

　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

これまでの研究成果の蓄積から、次のようなメカニズムが考えられています。

骨のリモデリング阻害

MRONJの病因において破骨細胞の活性阻害に伴う骨のリモデリング抑制が、MRONJ発症の中心的な役割を果たしていることを裏付けています^1)～4)。

細菌感染

歯周病の病因菌であるグラム陰性菌の表面にあるリポ多糖LPSは、サイトカインを誘導し歯槽骨の破壊を起こすが、これがMRONJの発症に重要な役割を果たしているとの報告があります⁵⁾。

細菌感染がMRONJの発症だけでなく進展にも関わっている可能性があります^6)～9)。

血管新生阻害

BP投与により抜歯窩の治癒過程の初期において新生血管が阻害され、微小血管数の減少が認められました。また、BPは骨芽細胞が産生する血管内皮細胞増殖因子（VEGF）を直接阻害し、骨形成および血管新生を抑制することにより抜歯窩の治癒を遅延することが確認されました¹⁰⁾。

ARAと併用する血管新生阻害薬や抗悪性腫瘍薬などの影響により骨の栄養供給が絶たれ、MRONJ発症を促す可能性が示唆されています。

1） Soundia A, Hadaya D, et al : Osteonecrosis of the jaws （ONJ） in mice after extraction of teeth with periradicular disease. Bone 90: 133, 2016.

2)Wehrhan F, Gross C, et al : Osteoclastic expression of higher-level regulators NFATc1 and BCL6 in medication-related osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy: a comparison with osteoradionecrosis and osteomyelitis. J Transl Med 17: 69, 2019.

3)Kuroshima S, Entezami P, et al : Early effects of parathyroid hormone on bisphosphonate/steroid-associated compromised osseous wound healing. Osteoporos Int 25: 1141, 2014.

4)Dayisoylu EH, Senel FC, et al : The effects of adjunctive parathyroid hormone injection on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: an animal study. Int J Oral Maxillofac Surg 42: 1475, 2013.

5)Jin-Hee Han, Junho Jung, et al : Anti-inflammatory effect of polydeoxyribonucleotide on zoledronic acid-pretreated and lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 cells. Exp Ther Med 400-405, 2018.

6)Mawardi H, Giro G, et al : A role of oral bacteria in bis- phosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. J Dent Res 90: 1339, 2011.

7） Okamura M, Suzuki T, et al : Effect of Bacterial Infection on Bone Quality and Structure in Osteonecrosis of the Jaw by Bisphosphonate Administration. J Hard Tissue Biol 30: 323-330, 2021.

8)Sedghizadeh PP, Kumar SK, et al : Microbial biofilms in osteomyelitis of the jaw and osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy. J Am Dent Assoc 140: 1259-1265, 2009.

9)Hansen T, Kunkel M, et al : Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates – histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 35: 155-160, 2006.

10)Wood J, Bonjean K, et al : Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 302: 1055-1061, 2002.

※参考書籍
　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

一般的にはとても低い発現頻度ですが、濃度依存性に発現頻度が高くなります。

各薬剤が引き起こすMRONJの有病率^1)～6)

経口と注射BP製剤によるBRONJの有病率¹⁾

投与量別・薬剤別の発症頻度

BP製剤に関して、高用量で投与された患者の1.6～32.1%^7)～10)、低用量で投与された患者の0.104%に発症した⁹⁾というデータがあります。

1)Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the jaw 2022 Update. 2022.Doi: https://doi.org/10.1016/j.joms.2022.02.

2)Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw, Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, Ohta H, Takahashi S, Soen S, Taguchi A, Nagata T, Urade M, Shibahara T, Toyosawa S. Antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw: Position Paper 2017 of the Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw. J Bone Miner Metab 2017; 35(1): 6-19.

3)Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, O’Ryan F; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw – – 2014 update. J Oral Maxillofac Surg 2014; 72(10): 1938-1956.

4)Khan AA, Morrison A, Hanley DA, Felsenberg D, McCauley LK, O’Ryan F, Reid IR, Ruggiero SL, Taguchi A, Tetradis S, Watts NB, Brandi ML, Peters E, Guise T, Eastell R, Cheung AM, Morin SN, Masri B, Cooper C, Morgan SL, Obermayer-Pietsch B, Langdahl BL, Al Dabagh R, Davison KS, Kendler DL, Sándor GK, Josse RG, Bhandari M, El Rabbany M, Pierroz DD, Sulimani R, Saunders DP, Brown JP, Compston J; International Task Force on Osteonecrosis of the Jaw. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res 2015; 30(1): 3-23.

5)King R, Tanna N, Patel V. Medication-related osteonecrosis of the jaw unrelated to bisphosphonates and denosumab-a review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019; 127(4): 289-299,

6)Guarneri V, Miles D, Robert N, Diéras V, Glaspy J, Smith I, Thomssen C, Biganzoli L, Taran T, Conte P. Bevacizumab and osteonecrosis of the jaw: incidence and association with bisphosphonate therapy in three large prospective trials in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010; 122(1): 181-188.

7)Kawanishi H, Yokozeki H, et al : Incidence of Antiresorptive Agent-Related Osteonecrosis of the Jaw in Urologic Cancers. Hinyokika Kiyo 68: 1-6, 2022.

8)Ikesue H, Doi K, et al : Risk evaluation of denosumab and zoledronic acid for medication-related osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases: a propensity score-matched analysis. Support Care Cancer 30: 2341-2348, 2022.

9)藤盛真樹，鳥谷部純行，他：骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の発生と治癒に関する前向き多施設共同研究－北海道東部 十勝，釧路・根室，オホーツク医療圏における顎骨壊死発生率－．日口外誌 67: 571-583, 2021.

10)岸本裕充，栗田　浩：国内のビスホスホネート関連顎骨壊死患者は依然として著明に増加～口腔外科疾患調査の結果から～．日口外誌 68: 161-163, 2022.

※参考書籍
　「MRONJのリスクがある患者の歯科治療を行う時に読む本」
　著　黒嶋伸一郎、澤瀬隆、米田俊之
　クインテッセンス出版株式会社

　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

低用量ARA

抜歯を行う際の休薬がMRONJ発症の予防に有効であるとする十分なエビデンスが現時点では得られていません。

高用量ARA

がんの骨転移などで高用量ARAを投与中の患者さんは、慎重に抜歯の適否を判断し、まずは他に回避できる治療法があるか検討する必要があります。

しかし近年、がん骨転移の治療を受けている患者の抜歯がMRONJ発症のリスク因子であるとする一方で、根尖病変、重度歯周病、顎骨骨髄炎など顎骨に明らかな感染源が存在する場合は、それ自体がMRONJ発症リスクを引き上げているため抜歯を前向きに検討すべきであるという報告があります^1)、2)。

1)Lerman MA, Xie W, et al : Conservative management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: staging and treatment outcomes. Oral Oncol 49:977- 983, 2013.

2)Hadaya D, Soundia A, et al : Nonsurgical management of medication-related osteonecrosis of the jaws using local wound care. J Oral Maxillofac Surg 76: 2332-2339, 2018.

※参考書籍
　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

顎骨壊死とは、あごの骨の組織や細胞が局所的に死んでしまい、骨が腐った状態になることですが、場合によっては虫歯や歯周病が進行して、お口の中の細菌感染があごの骨の深部にまで到達してしまうと考えられている、特定のお薬の副作用です。

※参考書籍
　「MRONJのリスクがある患者の歯科治療を行う時に読む本」
　著　黒嶋伸一郎、澤瀬隆、米田俊之
　クインテッセンス出版株式会社

日本で新型コロナウイルス（COVID-19）の治療薬として認可されている、あるいは適応外使用で使用されている薬剤の一部には、MRONJのリスクとなる薬剤が含まれているかもしれません。

今後の世界におけるCOVID-19の拡大状況にもよりますが、COVID-19の患者が増えていくと、それにともなってMRONJの患者数も多くなる可能性があります。

つまり、COVID-19とMRONJは関連する可能性があるため、今後のさらなる科学的情報に注視しておく必要があると思われます。

※参考書籍
　「MRONJのリスクがある患者の歯科治療を行う時に読む本」
　著　黒嶋伸一郎、澤瀬隆、米田俊之
　クインテッセンス出版株式会社

骨粗鬆症に対する治療薬はさまざまです。いままでのところ、ビスホスホネート製剤とデノスマブだけが顎骨壊死を起こすことが分かっているので、それ以外のお薬で治療を受けている方は、顎骨壊死になるリスクはまったくありません。ですから、心配せずに歯科治療を受けることができます。

逆にビスフォスフォネート製剤やデノスマブを使っている場合は注意が必要です。ただ、もっとも大切なことは、適切な歯科治療を受けることによって口腔内の環境を良くすることですので、いたずらに怖がって歯科治療を受けないという選択をしてはいけません。

現時点でわかっていることは、たとえば飲み薬のビスフォスフォネート製剤を使っている患者さんでは、大体1,000～10,000人に1人が顎骨壊死になるようですので、心配しすぎることはありません。不安なところは先生に聞きながら、適切な歯科治療を受けましょう。

※参考書籍
　「MRONJのリスクがある患者の歯科治療を行う時に読む本」
　著　黒嶋伸一郎、澤瀬隆、米田俊之
　クインテッセンス出版株式会社

骨粗鬆症の治療やがんの患者さんが処方される、ビスフォスフォネート製剤とデノスマブという薬が顎骨壊死の原因になる薬といわれています。

具体的なお薬の名前で代表的なものとしては、フォサマック、ボナロン、アクトネル、ベネット、リカルボン、ボノテオ、アレディア、ゾメタなどです。また、デノスマブの製品名は、プラリアとランマークです。さらに、血管新生抑制薬であるアバスチンも欧米では顎骨壊死を引き起こす薬といわれています。

ですので、ビスフォスフォネート製剤、デノスマブ、血管新生抑制薬以外の薬を使って治療を受けている患者さんは、基本的に顎骨壊死となるリスクはとても低いので、心配はいりません。

※参考書籍
　「MRONJのリスクがある患者の歯科治療を行う時に読む本」
　著　黒嶋伸一郎、澤瀬隆、米田俊之
　クインテッセンス出版株式会社

2003年に、世界ではじめて骨粗鬆症やがんに対して処方されるビスフォスフォネート製剤という薬を使っている患者さんで、抜歯した後に顎骨壊死が起こることが報告されました。

最近ではたくさんのお薬が顎骨壊死に関係するかもしれないといわれていますが、現在でも原因はよくわかっていません。ですから、顎骨壊死に対する治療法はまだなく、一度発症してしまうと場合によっては治りづらかったり再発したりするため、生活の質やお口の中の環境を悪化させてしまうことがわかっています。

※参考書籍
　「MRONJのリスクがある患者の歯科治療を行う時に読む本」
　著　黒嶋伸一郎、澤瀬隆、米田俊之
　クインテッセンス出版株式会社