薬剤関連顎骨壊死のことをMRONJといいます。

MRONJの定義

以下の3項目を満たした場合にMRONJと診断されます。

1. BP(ビスホスホネート)やDmab(デノスマブ)製剤による治療歴がある。
2. 8週間以上持続して、口腔・顎・顔面領域に骨露出を認める。または口腔内、あるいは口腔外から骨を触知できる瘻孔を8週間以上認める。
3. 原則として、顎骨への放射線照射歴がない。また顎骨病変が原発性がんや顎骨へのがん転移ではない。

※参考書籍
　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

さまざまな局所的因子と全身的因子があり、そのすべてが重要です。

MRONJのリスク因子^1)～9)

1)Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, O’Ryan F; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2014 update. J Oral Maxillofac Surg 2014; 72(10): 1938-1956.

2)Khan AA, Morrison A, Hanley DA, Felsenberg D, McCauley LK, O’Ryan F, Reid IR, Ruggiero SL, Taguchi A, Tetradis S, Watts NB, Brandi ML, Peters E, Guise T, Eastell R, Cheung AM, Morin SN, Masri B, Cooper C, Morgan SL, Obermayer-Pietsch B, Langdahl BL, Al Dabagh R, Davison KS, Kendler DL, Sándor GK, Josse RG, Bhandari M, El Rabbany M, Pierroz DD, Sulimani R, Saunders DP, Brown JP, Compston J; International Task Force on Osteonecrosis of the Jaw. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res 2015; 30(1): 3-23.

3)Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw, Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, Ohta H, Takahashi S, Soen S, Taguchi A, Nagata T, Urade M, Shibahara T, Toyosawa S. Antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw: Position Paper 2017 of the Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw. J Bone Miner Metab 2017; 35(1): 6-19.

4)King R, Tanna N, Patel V. Medication-related osteonecrosis of the jaw unrelated to bisphosphonates and denosumab-a review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019; 127(4): 289-299,

5)Wan JT, Sheeley DM, Somerman MJ, Lee JS, Mitigating osteonecrosis of the jaw(ONJ) through preventive dental care and understanding of risk factors. Bone Res 2020; 8: 14.

6)Stavropoulos A, Bertl K, Pietschmann P, Pandis N, Schiødt M, Klinge B. The effect of antiresorptive drugs on implant therapy: Systematic review and meta-analysis. Clin Oral Implants Res 2018; 29 Suppl 18: 54-92.

7)Fliefel R, Tröltzsch M, Kühnisch J, Ehrenfeld M, Otto S. Treatment strategies and outcomes of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw(BRONJ) with characterization of patients: a systematic review. Int J Oral Maxillofac Surg 2015; 44(5): 568-585.

8)  顎骨壊死検討委員会. 骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー 2016. (https://www.jsoms.or.jp/medical/wp-content/uploads/2015/08/position_paper2016.pdf)

9)Nocolatou-Galitis O, Kouri M, Papadopoulou E, Vardas E, Galiti D, Epstein JB, Elad S, Campisi G, Tsoukalas N, Bektas-Kayhan K, Tan W, Body JJ, Migliorati C, Lalla RV; MASCC Bone Study Group. Osteonecrosis of the jaw related to non-antiresorptive medications: a systematic review. Support Care Cancer 2019; 27(2): 383-394.

※参考書籍
　「MRONJのリスクがある患者の歯科治療を行う時に読む本」
　著　黒嶋伸一郎、澤瀬隆、米田俊之
　クインテッセンス出版株式会社

　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

これまでの研究成果の蓄積から、次のようなメカニズムが考えられています。

骨のリモデリング阻害

MRONJの病因において破骨細胞の活性阻害に伴う骨のリモデリング抑制が、MRONJ発症の中心的な役割を果たしていることを裏付けています^1)～4)。

細菌感染

歯周病の病因菌であるグラム陰性菌の表面にあるリポ多糖LPSは、サイトカインを誘導し歯槽骨の破壊を起こすが、これがMRONJの発症に重要な役割を果たしているとの報告があります⁵⁾。

細菌感染がMRONJの発症だけでなく進展にも関わっている可能性があります^6)～9)。

血管新生阻害

BP投与により抜歯窩の治癒過程の初期において新生血管が阻害され、微小血管数の減少が認められました。また、BPは骨芽細胞が産生する血管内皮細胞増殖因子（VEGF）を直接阻害し、骨形成および血管新生を抑制することにより抜歯窩の治癒を遅延することが確認されました¹⁰⁾。

ARAと併用する血管新生阻害薬や抗悪性腫瘍薬などの影響により骨の栄養供給が絶たれ、MRONJ発症を促す可能性が示唆されています。

1） Soundia A, Hadaya D, et al : Osteonecrosis of the jaws （ONJ） in mice after extraction of teeth with periradicular disease. Bone 90: 133, 2016.

2)Wehrhan F, Gross C, et al : Osteoclastic expression of higher-level regulators NFATc1 and BCL6 in medication-related osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy: a comparison with osteoradionecrosis and osteomyelitis. J Transl Med 17: 69, 2019.

3)Kuroshima S, Entezami P, et al : Early effects of parathyroid hormone on bisphosphonate/steroid-associated compromised osseous wound healing. Osteoporos Int 25: 1141, 2014.

4)Dayisoylu EH, Senel FC, et al : The effects of adjunctive parathyroid hormone injection on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: an animal study. Int J Oral Maxillofac Surg 42: 1475, 2013.

5)Jin-Hee Han, Junho Jung, et al : Anti-inflammatory effect of polydeoxyribonucleotide on zoledronic acid-pretreated and lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 cells. Exp Ther Med 400-405, 2018.

6)Mawardi H, Giro G, et al : A role of oral bacteria in bis- phosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. J Dent Res 90: 1339, 2011.

7） Okamura M, Suzuki T, et al : Effect of Bacterial Infection on Bone Quality and Structure in Osteonecrosis of the Jaw by Bisphosphonate Administration. J Hard Tissue Biol 30: 323-330, 2021.

8)Sedghizadeh PP, Kumar SK, et al : Microbial biofilms in osteomyelitis of the jaw and osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy. J Am Dent Assoc 140: 1259-1265, 2009.

9)Hansen T, Kunkel M, et al : Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates – histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 35: 155-160, 2006.

10)Wood J, Bonjean K, et al : Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 302: 1055-1061, 2002.

※参考書籍
　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

一般的にはとても低い発現頻度ですが、濃度依存性に発現頻度が高くなります。

各薬剤が引き起こすMRONJの有病率^1)～6)

経口と注射BP製剤によるBRONJの有病率¹⁾

投与量別・薬剤別の発症頻度

BP製剤に関して、高用量で投与された患者の1.6～32.1%^7)～10)、低用量で投与された患者の0.104%に発症した⁹⁾というデータがあります。

1)Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the jaw 2022 Update. 2022.Doi: https://doi.org/10.1016/j.joms.2022.02.

2)Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw, Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, Ohta H, Takahashi S, Soen S, Taguchi A, Nagata T, Urade M, Shibahara T, Toyosawa S. Antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw: Position Paper 2017 of the Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw. J Bone Miner Metab 2017; 35(1): 6-19.

3)Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, O’Ryan F; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw – – 2014 update. J Oral Maxillofac Surg 2014; 72(10): 1938-1956.

4)Khan AA, Morrison A, Hanley DA, Felsenberg D, McCauley LK, O’Ryan F, Reid IR, Ruggiero SL, Taguchi A, Tetradis S, Watts NB, Brandi ML, Peters E, Guise T, Eastell R, Cheung AM, Morin SN, Masri B, Cooper C, Morgan SL, Obermayer-Pietsch B, Langdahl BL, Al Dabagh R, Davison KS, Kendler DL, Sándor GK, Josse RG, Bhandari M, El Rabbany M, Pierroz DD, Sulimani R, Saunders DP, Brown JP, Compston J; International Task Force on Osteonecrosis of the Jaw. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res 2015; 30(1): 3-23.

5)King R, Tanna N, Patel V. Medication-related osteonecrosis of the jaw unrelated to bisphosphonates and denosumab-a review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019; 127(4): 289-299,

6)Guarneri V, Miles D, Robert N, Diéras V, Glaspy J, Smith I, Thomssen C, Biganzoli L, Taran T, Conte P. Bevacizumab and osteonecrosis of the jaw: incidence and association with bisphosphonate therapy in three large prospective trials in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010; 122(1): 181-188.

7)Kawanishi H, Yokozeki H, et al : Incidence of Antiresorptive Agent-Related Osteonecrosis of the Jaw in Urologic Cancers. Hinyokika Kiyo 68: 1-6, 2022.

8)Ikesue H, Doi K, et al : Risk evaluation of denosumab and zoledronic acid for medication-related osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases: a propensity score-matched analysis. Support Care Cancer 30: 2341-2348, 2022.

9)藤盛真樹，鳥谷部純行，他：骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の発生と治癒に関する前向き多施設共同研究－北海道東部 十勝，釧路・根室，オホーツク医療圏における顎骨壊死発生率－．日口外誌 67: 571-583, 2021.

10)岸本裕充，栗田　浩：国内のビスホスホネート関連顎骨壊死患者は依然として著明に増加～口腔外科疾患調査の結果から～．日口外誌 68: 161-163, 2022.

※参考書籍
　「MRONJのリスクがある患者の歯科治療を行う時に読む本」
　著　黒嶋伸一郎、澤瀬隆、米田俊之
　クインテッセンス出版株式会社

　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

低用量ARA

抜歯を行う際の休薬がMRONJ発症の予防に有効であるとする十分なエビデンスが現時点では得られていません。

高用量ARA

がんの骨転移などで高用量ARAを投与中の患者さんは、慎重に抜歯の適否を判断し、まずは他に回避できる治療法があるか検討する必要があります。

しかし近年、がん骨転移の治療を受けている患者の抜歯がMRONJ発症のリスク因子であるとする一方で、根尖病変、重度歯周病、顎骨骨髄炎など顎骨に明らかな感染源が存在する場合は、それ自体がMRONJ発症リスクを引き上げているため抜歯を前向きに検討すべきであるという報告があります^1)、2)。

1)Lerman MA, Xie W, et al : Conservative management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: staging and treatment outcomes. Oral Oncol 49:977- 983, 2013.

2)Hadaya D, Soundia A, et al : Nonsurgical management of medication-related osteonecrosis of the jaws using local wound care. J Oral Maxillofac Surg 76: 2332-2339, 2018.

※参考書籍
　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

75歳以上の高齢者において歯科医療機関を受診することが、肺炎、尿路感染症、脳卒中発作、急性冠症候群による急性期入院の発生予防に寄与していることが報告されています¹⁾。

日本の地域在住高齢者を対象とした横断研究では、80%異常が中等度または重度の歯周炎を有していたと報告されています²⁾。また、歯周病菌に関連する細菌が誤嚥性肺炎の原因となることが複数の研究で報告されています^3),4)。これらのことから、歯周病に対する歯科医学的な介入は、肺炎を予防する可能性のあることが推測されます。介護施設に入所している要介護高齢者の肺炎予防に対する口腔ケアの介入効果は複数の研究で報告されています^5),6),7)。

1)Mitsutake S, Ishizaki T, Edahiro A, et al. : The effects of dental visits on the occurrence of acute hospitalization fot systemic diseases among patients aged 75 years or older: A propensity score-matched study. Arch Gerontol Geriatr, 107: 104876, 2023.

2)Yamada S, Komiyama T, Ohi T, et al. : Regular dental visits, periodontitis, tooth loss, and atherosclerosis: The Ohasama study. Journal of Periodontal Research, 57(3): 615～622, 2022.

3)Awano S, Ansai T, Takata Y, et al. : Oral health and mortality risk from pneumonia in the elderly. J Dent Res, 87 (4): 334～339, 2008.

4)Terpenning MS, Taylor GW, Lopatin DE, et al. : Aspiration pneumonia: dental and oral risk factors in an older veteran population. J Am Geriatr Soc, 49(5): 557～563, 2001.

5)Sjögren P, Wårdh I, Zimmerman M, et al. : Oral Care and Mortality in Older Adults with Pneumonia in Hospitals or Nursing Homes: Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Geriatr Soc, 64(10): 2109～2115, 2016.

6)Yoneyama T, Yoshida M, Ohrui T, et al. Oral Care Reduces Pneumonia in Older Patients in Nursing Homes. J Am Geriatr Soc, 50(3) : 430～433, 2002.

7)Bassim CW, Gibson G, Ward T, et al. : Modification of the Risk of Mortality from Pneumonia with Oral Hygiene Care. J Am Geriatr Soc, 56(9): 1601～1607, 2008.

※参考資料
　「日本歯科医師会雑誌 2023 vol.76 No.6」

保存療法と外科療法

治療法は大きく分けて、保存療法と外科療法の2つがあります。

保存療法とは、抗菌薬により病変の拡大を防ぎながら、骨吸収抑制薬を休薬することにより骨のリモデリングの回復を待ち、腐骨分離がみられたら腐骨を除去する治療です。壊死骨部には血行がなく抗菌薬は移行しないため、抗菌薬投与のみで治癒することは稀です。

外科療法とは、外科手術を伴う治療です。

MRONJの治療法としては保存療法より外科療法のほうがすぐれていること、外科療法の術式としては壊死骨のみの切除よりも周囲骨を含めた切除のほうが治癒率が高いことが報告されています¹⁾。

保存療法は外科療法に比べて治癒率が低いだけではなく、腐骨分離まではかなりの長期間を要することから、長期間にわたり患者さんのQOLが低下すること、長期間の骨吸収抑制薬休薬による原疾患への悪影響が懸念されること、さらには保存療法中に病変の拡大を認めることがしばしばあることなど、さまざまな問題があり、外科療法を第一選択治療とするのが適切です。

外科療法を行う場合、休薬は治癒率には影響しないことが明らかになりました²⁾。保存療法の際の休薬には一定の効果はありますが、保存療法は一般に数カ月～数年を要することが多く、長期間の休薬が原疾患に与える悪影響を考慮すると、MRONJ治療中の骨吸収抑制薬の休薬は行わないほうがよいと考えられます。

ステージごとの治療法

ステージ1

保存的治療（抗菌性洗口液、洗浄、局所的抗菌薬の注入など）または外科的治療（壊死骨＋周囲骨切除など）

ステージ2

保存的治療と外科的治療（壊死骨＋周囲骨切除など）のいずれも適応されるが、外科的治療のほうが治癒率は高く、全身状態が許せば外科低治療を優先する

患者の状態や希望等により外科的治療が選択されない場合は、保存的治療（抗菌性洗口液、洗浄、抗菌薬全身投与など）を行う

ステージ3

外科的治療（壊死骨＋周囲骨切除、区域切除など）

患者の状態や希望等により外科的治療が選択されない場合は、保存的治療を行う

1)Hayashida S, Soutome S, Yanamoto S, Fujita S, Hasegawa T, Komori T, Kojima Y, Miyamoto H, Shibuya Y, Ueda N, Kirita T, Nakahara H, Shinohara M, Umeda M. Evaluation of the treatment strategies for medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) and the factors affecting treatment outcome: A multicenter retrospective study with propensity score matching analysis. J Bone Miner Res 2017: 32(10): 2022-2029.

2)Hayashida S, Yanamoto S, Fujita S, Hasegawa T, Komori T, Kojima Y, Miyamoto H, Shibuya Y, Ueda N, Kirita T, Nakahara H, Shinohara M, Kondo E, Kurita H, Umeda M. Drug holiday clinical relevance verification for antiresorptive agents in medication-related osteonecrosis cases of the jaw. J Bone Miner Metab 2019; (in press).

※参考書籍
　「周術期等口腔機能管理の実際がよくわかる本」
　編著　梅田正博／五月女さき子　　クインテッセンス出版株式会社

　「薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023」
　顎骨壊死検討委員会

ストレス発散にカラオケが大好きという方もいらっしゃるでしょう。カラオケはストレス解消だけではなく、口腔機能の向上や認知機能の向上にも効果があることが報告されています¹⁾。

カラオケのトレーニングで改善ができる口腔機能

１）舌圧向上

２）舌口唇運動機能改善

３）口腔乾燥改善

ただし、口腔機能管理で最も重要なことは、継続してもらうことです。

そのためには、患者さんにとって無理なく取り組んでいただくことができる方法として、カラオケ訓練は提案しやすいですね。

次のような口腔機能低下の兆候が認められた場合、口腔機能検査を行い、口腔機能管理につなげていきましょう。

口腔機能低下の兆候²⁾

• 食べ物が口の中に残るようになった
• 硬い食べ物が食べにくくなった
• 食事の時間が長くなった
• 食事の時にむせるようになった
• 薬を飲みにくくなった
• 口の中が乾くようになった
• 食べこぼしをするようになった
• 滑舌が悪くなった
• 口の中が汚れている
• 口臭がするようになった

1)Miyazaki, A.; Mori, H. Frequent Karaoke Training Improves Frontal Executive Cognitive Skills, Tongue Pressure, and Respiratory Function in Elderly People: Pilot Study from a Randomized Controlled Trial. Int. J. Environ. Res. Public Health 2020, 17, 1459.

https://doi.org/10.3390/ijerph17041459

2)久保慶太郎, 眞田知基, 河野立行, 齋藤壮, 堀部耕広, 荻原俊美, 竜正大, 上田貴之: 歯科医院外来患者における口腔機能の主観的症状と口腔機能低下症との関連についての横断研究. 老年歯学, 37(3): 239～245, 2022.

※参考書籍
　「GC CIRCLE Jan. 2023 No.184」　株式会社ジーシー

義歯性口内炎の分類

義歯性口内炎はTypeⅠ、TypeⅡ、TypeⅢの3つの異なったタイプに分けられます¹⁾。

TypeⅠ 局所型口蓋粘膜炎症

義歯による外傷によって生じる赤い斑点が見られ、口蓋粘膜の限られた範囲の炎症です。

TypeⅡ 全体型単純タイプ口蓋粘膜炎症

義歯床に覆われている口蓋粘膜全体に拡がる発赤、充血が見られます。その部の粘膜は委縮していて、表面はスムーズです。この種の義歯性口内炎は、通常は唾液の生理的な自浄作用によって洗われている口蓋粘膜部に義歯床が存在することによって微生物が集まり、微生物叢を形成することによって生じます。この口内炎は、慢性萎縮性カンジダ症、あるいは慢性紅斑カンジダ症と呼ばれることもあります。

TypeⅢ 顆粒あるいは乳頭タイプ

TypeⅡの状態に加えて口蓋中央部分の粘膜表面が顆粒状あるいは乳頭状になっているもので、苔が一面に生えているように見えるものもあります。この種の義歯性口内炎も、慢性紅斑カンジダ症の一種と考えることができます。

義歯性口内炎の治療

TypeⅠの症例については義歯床の粘膜面を精査して、外傷を生じさせる要素を取り除くことです。TypeⅡやTypeⅢの症例に対しては、まず、夜間はもちろんのこと日中もできるだけ長時間義歯をはずしておくことです。義歯性口内炎を生じさせる要素の1つは、義歯を夜間も装着していることだからです。義歯床の材料であるレジンは多孔性のため、義歯床の粘膜面には微細な空所があります。そのため、そこにカンジダを取り込んでいる可能性があり、それが感染の原因になり得ます。そこで、外した義歯は一晩中クロルヘキシジンの含嗽剤に浸しておくことが推奨されています。

1) Newton, A. V.: Denture sore mouth: a possible aetiology. Br. Dent. J., 112: 357 – 360, 1962

※参考書籍
　「ORAL MEDICINEの臨床」　飯塚 哲夫 著　　株式会社ストマ

顎関節脱臼とは

顎関節脱臼とは下顎顆頭が関節窩から転位したままになることで、通常は顎関節隆起を越えて前方へ移動し、元に戻らないことです。歯科治療時の大きな開口や全身麻酔時の挿管時などにも生じますが、あくびとか大笑いといった日常の動作でも容易に生じることがあります。

顎関節脱臼の原因

関節靱帯あるいは関節包の緩みに焦点が当てられています¹⁾。顎関節脱臼には全身的疾患、たとえばパーキンソン病、多発性硬化症、てんかんなどの神経筋疾患や、エーラス・ダンロス症候群などが原因で生じるものもあります¹⁾。

顎関節脱臼の治療

非外科的治療法の基本は顎関節脱臼を徹底的に回避することであり、その方法としては、物理的に開口制限をすることです。

1) Cohen. A. et al.: The influence of articular eminence morphology on temporomandibular joint anterior dislocations. OS.OM.OP.OR. 131: 9 – 15, 2021

※参考書籍
　「ORAL MEDICINEの臨床」　飯塚 哲夫 著　　株式会社ストマ